O gene que faz um camundongo envelhecer em dois meses, e o que ele tem a ver com a sua velhice

As três irmãs

Na mitologia grega, o destino de cada pessoa era decidido por três irmãs, as Moiras. A primeira, Cloto, fiava o fio da vida. A segunda, Láquesis, media o comprimento desse fio. A terceira, Átropos, cortava. Nenhum deus interferia no trabalho delas, nem Zeus.

Em 1997, um pesquisador japonês chamado Makoto Kuro-o escolheu o nome da primeira irmã para batizar um gene. Ele chegou a esse gene por acidente.

Kuro-o estava fazendo uma coisa entediante. Sua equipe produzia camundongos transgênicos, que é o trabalho braçal da biologia molecular: você pega um pedaço de DNA, injeta no embrião do animal e torce para que se instale onde você quer. Muitas vezes não se instala. O fragmento cai em qualquer lugar do genoma, e quando cai em cima de um gene importante, estraga o gene. Isso acontece o tempo todo, e em geral o resultado é um animal que não serve para nada e vai para o descarte.

Dessa vez, o animal que não servia para nada era estranho o bastante para alguém olhar duas vezes.

Os filhotes nasciam normais. Por volta da terceira semana paravam de crescer. Depois vinha tudo junto e rápido: ficavam inférteis, a pele afinava e perdia a gordura de baixo, os ossos ficavam porosos, as artérias endureciam e se enchiam de cálcio, o pulmão dilatava como num enfisema, os músculos derretiam. Morriam com dois meses. Um camundongo de laboratório vive dois anos.

Não era nenhuma doença conhecida. Era, na descrição do artigo que saiu na Nature naquele ano, uma síndrome que se parecia com envelhecimento [1]. Um bicho jovem dentro de um corpo velho, tudo por causa de um único gene desligado sem querer.

Daí o nome. Aquele camundongo tinha o fio curto desde o começo.

O gene, rapidamente

Fica no cromossomo 13, existe em humanos e em camundongos, e não aparece em nenhum exame de rotina [2]. Fabrica uma proteína chamada alfa-klotho, que se apresenta de duas maneiras.

Uma fica espetada na membrana da célula, com o corpo virado para fora, como uma antena. A outra é essa mesma antena depois de ser cortada na base por enzimas e solta na circulação [3]. Essa segunda forma, a klotho solúvel, é a que viaja pelo sangue e a que se consegue medir em laboratório.

Existe ainda uma prima chamada beta-klotho, que trabalha com outros hormônios e não vem ao caso aqui.

A alfa-klotho é fabricada quase toda no rim [3]. Um pouco no plexo coroide, dentro do cérebro, e um pouco na paratireoide.

O que ela faz?

A função descoberta primeiro é a mais sem graça: a klotho é o que permite ao rim jogar fora o fósforo que sobra da alimentação. Sem ela na superfície da célula renal, o rim não recebe a ordem e o fósforo acumula [3]. E fósforo sobrando não fica flutuando de graça, ele se deposita. O lugar preferido dele é a parede das artérias, que vão endurecendo.

Isso ilumina algo que todo nefrologista sabe e que quase nenhum paciente entende: doença renal crônica envelhece a pessoa. Rim doente fabrica menos klotho, e o conjunto que se instala, artéria dura, osso ruim, músculo fraco, é a mesma lista do camundongo de 1997 [4].

A klotho que circula no sangue mexe também com a sinalização da insulina, com a oxidação dentro das células e com a inflamação em vários órgãos [4].

Ligar o gene ao contrário

A pergunta óbvia, depois de 1997, era a inversa. Desligar encurta. Ligar mais, alonga?

Kuro-o foi atrás. Em 2005 seu grupo publicou na Science camundongos modificados para produzir klotho em excesso, acompanhados até o fim da vida. Viveram mais que os controles, e a explicação proposta envolvia a via da insulina e do IGF-1 [5].

Lembrando aqui de que se trata de camundongos.

A variante que só serve em dose única

Cada um de nós tem duas cópias de cada gene, uma herdada do pai e outra da mãe. E um mesmo gene pode vir escrito de maneiras ligeiramente diferentes, como um sobrenome que existe em duas grafias. Essas grafias alternativas são o que se chama de variantes.

Em 2002, um grupo de Baltimore foi procurar variantes do gene klotho em populações humanas e encontrou uma, batizada de KL-VS [6]. Não é rara, e a frequência muda conforme a ancestralidade: nas populações que esse estudo examinou, entre uma em cada cinco e uma em cada quatro pessoas carregava uma cópia dela. Carregar duas cópias é bem mais incomum, entre três e cinco em cada cem.

O método que usaram é engenhoso e vale entender, porque é o que dá sentido ao resultado. Eles compararam a frequência da variante em recém-nascidos com a frequência em idosos, nas mesmas populações, e fizeram isso em três grupos diferentes: tchecos, brancos americanos e negros americanos. O raciocínio é simples. Se uma grafia do gene ajuda a chegar velho, ela deve aparecer mais entre os velhos do que entre os bebês, justamente porque quem a carrega tem mais chance de estar lá para ser contado.

Foi o que aconteceu, mas só para quem tinha uma cópia. Entre os tchecos, a variante aparecia em 18,7% dos recém-nascidos e em 24,8% dos idosos. A chance de estar vivo aos 75 anos era cerca de 1,4 vez maior. Quem tinha duas cópias mostrou o padrão oposto: era mais comum entre os bebês do que entre os idosos, com desvantagem clara de sobrevida.

Uma cópia ajuda, duas atrapalham. Isso parece contrassenso, mas não é inédito em biologia. O exemplo mais conhecido é o traço falciforme: quem herda uma cópia do gene alterado fica mais resistente à malária, e quem herda duas desenvolve anemia falciforme.

No caso da klotho, o laboratório deu uma pista do porquê. A variante KL-VS não é uma alteração só, são duas, que viajam sempre juntas no mesmo pedaço de DNA, e elas puxam para lados opostos. Uma delas faz a célula liberar muito menos proteína no sangue. A outra faz a célula liberar quase três vezes mais. Combinadas, o saldo é um aumento modesto, de cerca de 1,6 vez [6].

Ou seja: uma cópia da variante empurra a klotho um pouco para cima. Duas cópias empurram mais. E aqui a curva em U que aparece logo adiante neste texto começa a fazer sentido, porque nessa proteína o excesso também parece cobrar preço. É uma hipótese, não uma demonstração. Mas é o tipo de coerência que faz prestar atenção.

O nível no sangue

Ter a variante genética é uma coisa. Ter a proteína no sangue é outra.

O estudo italiano InCHIANTI dosou klotho plasmática em 804 pessoas acima de 65 anos e as acompanhou por seis anos. Quem estava no terço mais baixo morreu 78% mais que quem estava no terço mais alto, com todos os ajustes feitos, inclusive para função renal [7].

Só que a coisa complicou quando repetiram em escala maior, com mais de treze mil americanos de meia-idade do banco de dados do NHANES, seguidos por cerca de oito anos [8]. Klotho baixa continuou associada a morrer mais. Mas klotho alta demais também: o grupo de níveis mais altos teve 38% mais mortes que o grupo do meio. A curva é em U, não é uma reta.

Cérebro

A parte neurológica é a que mais cresceu na última década.

Em 2014 saiu na Cell Reports um trabalho mostrando que portadores de uma cópia do KL-VS tinham desempenho cognitivo melhor, e que camundongos com klotho aumentada aprendiam melhor e tinham sinapses mais eficientes [9].

O dado que realmente me encantou é de 2020. Juntaram 22 coortes, quase 23 mil pessoas, e olharam especificamente para quem carrega o APOE4, que é o pior fator genético de risco conhecido para doença de Alzheimer. Nesse grupo, ter uma cópia do KL-VS reduziu o risco de desenvolver a doença em cerca de 25%, e esses portadores tinham menos amiloide nos exames de imagem do cérebro [10].

Os macacos velhos

Em 2023, um grupo americano aplicou uma injeção única de klotho em dezoito macacos rhesus com cerca de 22 anos, idade que corresponde a um humano de 65, e depois submeteu os animais a testes de memória de trabalho. Funcionou, e o efeito durou duas semanas, muito depois de a proteína injetada já ter desaparecido do sangue [11].

Dois detalhes desse trabalho valem mais que o resultado principal. O primeiro é que a dose baixa funcionou e as doses maiores não. O segundo, e esse é francamente esquisito, é que a klotho injetada não atravessa a barreira que separa o sangue do cérebro. Ela melhorou a cognição de fora, por algum sinal intermediário.

O que se tenta hoje

Três frentes, bastante desiguais entre si.

A primeira é reciclar remédios que já existem. Em cultura de célula renal e em animais, as estatinas aumentam a expressão do gene klotho, e o curioso é que o efeito não parece ter nada a ver com colesterol: passa por uma via ligada ao esqueleto interno da célula [12]. A valsartana e outros bloqueadores do sistema renina-angiotensina fazem coisa parecida, e os inibidores de SGLT2, os remédios do diabetes que protegem rim e coração, também [4].

Um ensaio randomizado deu dapagliflozina por 24 semanas a diabéticos com doença renal e mediu a klotho solúvel antes e depois. Nada. Zero de diferença [13]. Os autores escreveram, com uma honestidade que eu apreciei, que os benefícios cardíacos e renais dessa classe de remédios provavelmente não passam pela klotho.

A segunda frente é o exercício, e é a que tem os pés no chão. Uma meta-análise brasileira, de pesquisadores de Brasília, juntou 12 estudos e 621 participantes entre 30 e 65 anos, todos com pelo menos 12 semanas de treino [14]. A klotho circulante subiu, e subiu tanto em gente saudável quanto em gente doente. O treino resistido, a musculação, rendeu quase o dobro do aeróbio, mas os dois funcionaram.

Vale registrar o que essa meta-análise permite dizer, e o que não permite. Permite dizer que, até agora, exercício é a única intervenção que elevou klotho de forma consistente em seres humanos, e que o peso rendeu mais que a esteira. Não permite dizer que subir o nível da proteína no sangue faça alguém viver mais. O desfecho medido foi a dosagem da proteína, não o tempo de vida.

A terceira frente é a terapia gênica, e produziu o resultado mais forte que existe. Em 2025 um grupo da Universidade Autônoma de Barcelona publicou na Molecular Therapy um experimento em que usaram um vírus modificado, o AAV9, como carregador para entregar o gene da klotho solúvel a camundongos de meia-idade. A entrega foi feita por duas vias ao mesmo tempo, pela veia e diretamente dentro do cérebro. Os tratados aos 12 meses de vida, algo como um humano de 44 anos, viveram entre 15% e 20% mais. E não foi só tempo: mais força de preensão, melhor desempenho motor, músculo com capacidade de regeneração recuperada, osso melhor nas fêmeas, mais células no cérebro [15].

De novo, camundongos. E com parte da dose injetada dentro do cérebro dos animais, o que não é detalhe pequeno na hora de imaginar a mesma coisa sendo feita em uma pessoa.

E as cápsulas que vendem por aí

Digite klotho no Google e, antes de qualquer artigo científico, vão aparecer lojas. Cápsulas com o nome da proteína, frascos de peptídeo para injeção, clínicas oferecendo aplicação. Vale saber o que se está comprando.

Comecemos pelas cápsulas, porque essa é fácil e não depende de estudo nenhum. Klotho é uma proteína, e das grandes. Toda proteína que a gente engole é desmontada em pedaços no estômago e no intestino e absorvida como aminoácido solto, exatamente o que acontece com um bife. Não existe cápsula de klotho que chegue ao sangue ainda sendo klotho, pelo mesmo motivo pelo qual não existe insulina em comprimido. Não é questão de marca, de pureza ou de laboratório: é como funciona a digestão. Boa parte desses produtos, aliás, nem contém klotho. Contém outras substâncias, com a promessa de estimular o corpo a produzir mais, e não há evidência humana de que estimulem.

As ampolas injetáveis são um problema maior, e mais sério. Não existe produto aprovado por agência nenhuma para essa finalidade. E não se sabe a dose, o que não é uma dúvida lateral, é a dúvida central: o único experimento que comparou doses diferentes em primatas encontrou benefício com a dose baixa e não encontrou com as maiores [11]. Quem aplica hoje está escolhendo a dose no escuro, para elevar uma proteína cuja faixa ideal ninguém estabeleceu, num terreno onde a curva de mortalidade tem os dois extremos ruins.

É a ordem das coisas invertida. Primeiro se demonstra que elevar a proteína faz bem, depois se descobre a dose que faz bem, depois se vende o produto. Aqui começaram pelo fim.

A dúvida que ninguém resolveu

Fica de pé uma pergunta que atravessa a literatura inteira. Klotho baixa causa o envelhecimento ou apenas o denuncia? Como a proteína vem quase toda do rim, e como o rim se deteriora em praticamente toda doença crônica, é inteiramente possível que klotho baixa seja só o termômetro de um corpo que já vai mal. Se for isso, elevar a klotho é quebrar o termômetro.

Não sei a resposta.

No consultório

Não peço dosagem de klotho para meus pacientes. O exame existe, custa caro, os valores de referência não estão estabelecidos e, o que decide a questão, não há nada que eu vá fazer de diferente com o resultado na mão. Exame que não muda conduta produz ansiedade, não informação.

O que eu faço é reparar numa coincidência que me parece o resumo prático de tudo. As duas condições mais associadas a klotho alta em seres humanos são função renal preservada e exercício regular, com alguma vantagem para o treino de força. Nenhuma das duas é novidade. As duas já estavam na primeira página da conversa sobre envelhecer bem muito antes de alguém saber que esse gene existia.

Talvez seja essa a contribuição da klotho por enquanto. Não uma injeção nem uma cápsula, mas a confirmação, em nível molecular, de um conselho velho e sem graça: cuide do rim, controle a pressão e o açúcar, e treine, de preferência com peso.

As Moiras fiavam, mediam e cortavam, e nem Zeus podia interferir. Descobrimos que existe mesmo um fio, e que ele é feito de proteína e sai do rim. Esticar, ainda não sabemos. Encurtar à toa, isso já sabemos evitar.

Referências

1. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature. 1997;390(6655):45-51.
2. GeneCards. KL Gene (Klotho), cromossomo 13q13.1. Weizmann Institute of Science.
3. Kuro-o M. The Klotho proteins in health and disease. Nature Reviews Nephrology. 2019;15(1):27-44.
4. Kanbay M, Copur S, Ozbek L, et al. Klotho: a potential therapeutic target in aging and neurodegeneration beyond chronic kidney disease. Clinical Kidney Journal. 2024;17(1):sfad276.
5. Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science. 2005;309(5742):1829-1833.
6. Arking DE, Krebsova A, Macek M, et al. Association of human aging with a functional variant of klotho. PNAS. 2002;99(2):856-861.
7. Semba RD, Cappola AR, Sun K, et al. Plasma klotho and mortality risk in older community-dwelling adults. The Journals of Gerontology Series A. 2011;66A(7):794-800.
8. Chuang MH, Wang HW, Huang YT, Jiang MY. Association between soluble alpha-klotho and mortality risk in middle-aged and older adults. Frontiers in Endocrinology. 2023;14:1246590.
9. Dubal DB, Yokoyama JS, Zhu L, et al. Life extension factor klotho enhances cognition. Cell Reports. 2014;7(4):1065-1076.
10. Belloy ME, Napolioni V, Han SS, et al. Association of Klotho-VS heterozygosity with risk of Alzheimer disease in individuals who carry APOE4. JAMA Neurology. 2020;77(7):849-862.
11. Castner SA, Gupta S, Wang D, et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nature Aging. 2023;3(8):931-937.
12. Narumiya H, Sasaki S, Kuwahara N, et al. HMG-CoA reductase inhibitors up-regulate anti-aging klotho mRNA via RhoA inactivation in IMCD3 cells. Cardiovascular Research. 2004;64(2):331-336.
13. Karalliedde J, Fountoulakis N, Stathi D, et al. Does dapagliflozin influence arterial stiffness and levels of circulating anti-aging hormone soluble Klotho in people with type 2 diabetes and kidney disease? Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022;9:992327.
14. Corrêa HL, Raab ATO, Araújo TM, et al. A systematic review and meta-analysis demonstrating Klotho as an emerging exerkine. Scientific Reports. 2022;12:17587.
15. Roig-Soriano J, Edo Á, Verdés S, et al. Long-term effects of s-KL treatment in wild-type mice: enhancing longevity, physical well-being, and neurological resilience. Molecular Therapy. 2025;33(4):1449-1465.